В 1893 году в Чикаго состоялась Всемирная Колумбийская экспозиция, посвященная 400-летию прибытия Христофора Колумба в «Новый Свет». Шестимесячное мероприятие привлекло в город 27 миллионов человек. На ней были представлены важнейшие достижения искусства, архитектуры, технологий и мировой культуры, а также множество уникальных предметов, которые позже станут частью коллекции музея истории в Чикаго. Газета Chicago Tribune опубликовала предложение о создании музея тремя годами ранее, но найти средства на его открытие получилось лишь во время упомянутой экспозиции. 2 июня 1894 года учреждение было открыто для публики во Дворце изящных искусств в парке Джексона (Palace of Fine Arts Building, Jackson Park), где в настоящее время находится Музей науки и промышленности (Museum of Science and Industry).

В самом начале в коллекцию входили предметы, выставленные на Всемирной Колумбийской экспозиции: многочисленные экспонаты от антропологических артефактов и геологических образцов до обширной ботанической коллекции. Самые ранние приобретения музея включали в себя собрание из естественной истории, всю коллекцию драгоценных камней Tiffany & Co и доколумбовых золотых украшений, музыкальные инструменты из Самоа и Явы и множество артефактов из имущества коренных американцев.

Обширная коллекция музея продолжала увеличиваться, но здание Дворца изящных искусств уже не могло должным образом обслуживать растущие потребности учреждения. В связи с этим начались поиски новой резиденции. После долгих размышлений о месте и стиле, в 1915 году началось строительство нового здания на участке возле Грант-парка. Здание обошлось в 7 миллионов долларов. В марте 1920 года экипажи приступили к трудной задаче перемещения музейной коллекции в её новый дом. Образцы загружали в ящики и перевозили железнодорожным или конным экипажем. 2 мая 1921 года, в день открытия, толпы людей выстроились в несколько миль, чтобы посетить Полевой Колумбийский музей, как его называли в те времена.

Исследования проводятся с самого момента открытия учреждения; они основаны на четырех главных областях: антропология, ботаника, геология и зоология. Сегодня коллекция содержит около 40 миллионов предметов, из которых лишь малая часть выставлена на обозрение публике.  В экспозиции представлены всемирно известные экспонаты, в том числе египетские мумии, львы Tsavo, питающиеся человеком, и самый большой и хорошо сохранившийся из когда-либо обнаруженных тиранозавров - SUE.